Tras el gran éxito global de Spider-Man: No Way Home, Spider-Man: Brand New Day marca una etapa completamente nueva para Peter Parker y Spider-Man. Han pasado cuatro años desde los acontecimientos de No Way Home, y Peter Parker ahora es un adulto que vive completamente solo, ha desaparecido voluntariamente de las vidas y recuerdos de quienes ama. Combatiendo el crimen en una Nueva York que ya no conoce su nombre, se ha dedicado por completo a proteger su ciudad, un Spider-Man a tiempo completo, pero a medida que aumentan las exigencias sobre él, la presión desencadena una sorprendente evolución física que amenaza su existencia, al mismo tiempo que un extraño nuevo patrón de crímenes da lugar a una de las amenazas más poderosas a las que se ha enfrentado.