Entusiasmado tras su experiencia con los Vengadores, Peter regresa a casa, donde vive con su tía May (Marisa Tomei), bajo la atenta mirada de su nuevo mentor, Tony Stark (Robert Downey Jr.). Peter intenta retomar su rutina diaria normal –distraído por su intención de demostrar que puede ser más que tu simple amistoso vecino Spider-Man– pero, cuando surge un nuevo villano conocido como el Buitre (Michael Keaton), todo lo que Peter considera más importante se verá amenazado. Ha llegado su momento y se verá puesto a prueba para convertirse en el héroe que está destinado a ser.