Tras perder a su mujer siete años atrás, el excéntrico Dr. John Dolittle (Downey), un afamado médico veterinario de la Inglaterra victoriana, vive aislado tras los altos muros de su mansión con sus animales exóticos como única compañía. Pero cuando la joven reina (Jessie Buckley, Wild Rose) cae gravemente enferma, Dolittle tendrá que dejar, muy a su pesar, su vida de ermitaño para embarcarse en una épica aventura hacia una mítica isla en busca de una cura, recuperando su sentido del humor y su coraje a medida que se cruza con viejos adversarios y mientras descubre maravillosas criaturas.

En su misión, el emblemático doctor irá acompañado de un joven aprendiz (Harry Collett, de Dunkerque) y un estridente séquito de sus amigos animales, entre ellos un estresado gorila (voz en VO del ganador de un Oscar® Rami Malek), un pato entusiasta pero algo tonto (voz en VO de la ganadora de un Oscar® Octavia Spencer), una cínica avestruz (voz en VO de Kumail Nanjiani, de La gran enfermedad del amor), un optimista oso polar (voz en VO de John Cena, de Bumblebee), y un obstinado loro (voz en VO de la oscarizada Emma Thompson), que se convertirá en el consejero de máxima confianza de Dolittle.